Che fine hanno fatto Jeffrey e Randal, i protagonisti di "Sick City", dopo avere intascato i milioni di dollari per la vendita del celebre filmato porno amatoriale con Sharon Tate? Randal, figlio di un magnate cinematografico, è costretto a seguire un programma di disintossicazione e a lavorare negli studios di famiglia. Jeffrey, invece, dopo aver sperperato in droghe tutto il denaro guadagnato, fa la fila ogni mattina per la sua dose di metadone e vaga nel quartiere malfamato di Los Angeles in cui abita in coppia con una transessuale di colore. Jeffrey e Randal si sono persi di vista, ma l'occasione per ritrovarsi arriva grazie a uno strano regista di culto, Jacques Seltzer, autore del celebrato Dead Flowers e in procinto da vent'anni di girare un misterioso film dal titolo Black Neon. Dopo tante incertezze, Jacques Seltzer ha finalmente deciso di riprendere in mano la macchina da presa per raccontare i bassifondi di Los Angeles e le sue "guide" saranno proprio Randal e Jeffrey. Su quelle stesse strade, protagoniste di una vicenda altrettanto stramba e spassosa, che finirà per incrociarsi con la parabola di Randal e Jeffrey, avanzano Lupita e Genesis. La prima è una killer, spacciatrice, lesbica, di origini haitiane e ispaniche, devota alla magia e a forme di cattolicesimo superstizioso. La seconda è una giovane prostituta, dipendente da metanfetamina, smaniosa di fuggire dalla sua piccola città. Insieme affronteranno un incredibile viaggio di violenza, libertà e amore.