La vicenda si svolge in Inghilterra, nella brughiera del Dartmoor, nel Devon. Una leggenda narra che il capostipite dei Baskerville, Hugo, uomo crudele e senza cuore, sia stato ucciso da un mastino diabolico mentre stava inseguendo la figlia di un proprietario terriero da lui desiderata. Da quel momento la maledizione ricade su tutti i membri della famiglia. Un giorno, l'anziano sir Charles Baskerville viene trovato morto nel viale della sua immensa villa, apparentemente ucciso da un grosso spavento. Il suo medico personale e amico, James Mortimer, è convinto che il responsabile della morte dell'uomo sia il mastino. Per risolvere il mistero e proteggere il giovane sir Henry, ultimo baronetto e membro vivente della famiglia Baskerville, giunto in Inghilterra per prendere possesso della proprietà dello zio appena deceduto, il dottor Mortimer chiede aiuto a Sherlock Holmes che, insieme al suo valido amico, il dottor Watson, risolverà l'arcano mistero.